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清北生科体验营,如果面试遇上《我不是药神》......

2019-03-03 11:48:15 生物竞赛菁英联盟 阅读量:383

在北大、清华的生命科学体验营即将开营之际,先自行操练下面试是十分必要的。面试考什么?毕竟是生物专业选拔,自然是对生命科学最新研究、高新技术、热门话题情有独钟,中中华华、CRISPR-Cas9(2017年考题)、生物钟、神药glivec......这些你都准备了吗?


先让我们回顾下去年的清北生科体验营面试考了些什么?


1.英文自我介绍。这个大家必须先自行准备好,一两分钟即可,当然你不但要飙好英语口语,还得让自己亮点东西出去。


2.阅读英文文献摘要,还可能要翻译某句或某段,然后与你聊这个科研。大家可以自己找一两个练下,注意要把你的生物学素养展现出来,包括科研方法、思维逻辑和你的知识功底及反应能力。


3.聊你对CRISPR-Cas9、干细胞研究、合成生物学等前沿的了解及理解。这个能看出考生对生物学的了解深度,也想试图看出一个考生是不是真的喜欢生命科学,所以大家可以准备一些相关的知识,先积累好。


4.专业聊天:你是否相信达尔文的进化论?对生命科学哪个方面的研究感兴趣?你认为人类能了解清楚大脑思考的机制吗(甚至要求从哲学方面考虑)?这些问题主要是考查考生的一些判断和观点,大家可以试着回答一些往年的题或自己随便问几个题,先练下,必有好处。


当我们评价热门话题《我不是药神》时,我们实际上在思考什么?在此借这篇文章普及些电影故事的背景和相关知识的干货,请放心,还没看过电影的不用怕剧透,也能在看之前先了解到足够的知识点。


另外,我认为看完影片再仔细看完这篇文章的人,可能会获得多一些层面和角度的思考。


为便于大家厘清文章逻辑,将从以下四点展开:


1.这种病,到底多可怕?


2.「格列卫」,到底值什么价?


3.为什么,印度仿制药便宜?


4.《我不是药神》相关优秀文章推荐



1这种病,到底多可怕?


首先,得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症,就是真实事件中的,叫做慢性粒细胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)。


白血病即是血癌。癌细胞是积累了很多基因突变的细胞,能够无限增殖;具体到CML上,病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。


所谓粒细胞,是一种细胞质中包含颗粒体的白细胞,正常状态下,它会由补体调节蛋白调控,并由骨髓中的造血干细胞分化而成。但是,某些人体内的费城染色体(Philadelphia chromosome)会发现染色体易位现象:也就是九号染色体中长链的 ABL 基因,会与二十二号染色体上長链的 BCR 基因发生并列性易位,而产生一种新的融合基因(fusion gene)。



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费城染色体易位产生的融合基因


发生费城染色体易位之后,就会导致人体骨髓中的主要粒细胞处于一种异常的不停分裂增殖的状态,并在血液中不断地积累,成为了癌细胞。这种粒细胞恶性增殖的疾病,也就是慢性粒细胞性白血病。


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粒细胞恶性增殖


高发期: 40~50岁


与国外相比,我国慢粒发病在年龄上有一定特点,国外患者一般处于老年阶段,慢性粒细胞白血病可以发生于任何年龄的人群,但在我国以40~50岁为主,CML发病率为0.36/10万人口,占白血病的第三位。


临床分期:


每年所有的白血病新患者中,约有 15% 为慢性粒细胞白血病患者。慢粒分为慢性期、加速期、急变期三个阶段,


【慢性期阶段】,患者初期症状不明显,如疲劳、消瘦等。或是仅有一些乏力、左侧疼痛、关节疼痛或者腹胀的不适感。只有在验血时,才会发现白细胞总量有偶然性的增多。慢性期的长度一般各有不同,取决于疾病何时被诊断以及治疗的介入时间。如果没有进行治疗的话,疾病就会进入加速期。


1.外周血或骨髓中原始细胞<0.10;


2.未达到诊断加速期或急变期的标准。


(源自中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016 年版))


【加速期阶段】病程几个月到数年;经常不明原因发热;脾脏迅速肿大;贫血、出血加重;胸骨疼痛等。患者的症状与表现与急性骨髓性白血病患者很相似。此时已经暗示疾病在持续恶化,并将向急变期转化。在加速期阶段中,药物治疗通常已经效果甚微了。从慢性期到加速期,一般3~4年。


1.外周血或骨髓中原始细胞占 0.10~0.19;


2.外周血嗜碱粒细胞 ≥ 0.20;


3.与治疗不相关的持续血小板减少 (PLT<100x 109/L) 或增高(PLT>1000x109/L);


4.治疗过程中出现 Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常 (CCA/Ph+);


5.进行性脾脏增大或白细胞计数增高。


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外周血象(格伦沃尔德氏染色):已被标明的增殖的粒细胞


【急变期】一旦病症进入,感染加重,容易出血,脾肿大加重等等。患者的状况就会急转直下,很快就会死亡,目前也没有有效治疗手段。影片中医生说某角色已经进入急变期,就是这个阶段。


1.外周血及骨髓原始细胞≥20%。


2.骨髓外原始细胞侵犯。


3.髓外原始细胞浸润


在“神药”格列卫现世之前,CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植,其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗,那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗主要是服用干扰素,但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。


医生:「格列宁是治疗慢粒白血病最有效的药物,需要终身服用」


(临床研究显示,格列卫治疗慢性粒细胞白血病患者的 10 年生存率能达到 85%-90%),备受指南推荐,如下所示(源自中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2016 年版))。


CML 慢性期患者的初始治疗:


TKI 治疗:慢性期患者首选治疗为 TKI,推荐首选伊马替尼(格列卫)或尼洛替尼。治疗期间应定期监测血液学、 细胞及分子遗传学反应,定期评估患者 TKI 治疗耐受性,参照 CML 患者治疗反应评价标准进行治疗反应评估,结合患者耐受性随时调整治疗方案。早期的分子学反应至关重要,特别是 TKI 治疗 3 个月的 BCR—ABL 融合基因水平。


适时更换其他 TKI,第二代 TKI 治疗失败的患者可考虑行异基因造血干细胞移植(allo—HSCT)。良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。


加速期治疗:参照患者既往治疗史、基础疾病以及 BCR—ABL 激酶区突变情况选择适合的 TKI,病情回复至慢性期者,可继续 TKI 治疗,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,可考虑行 allo-HSCT。


存在 T3151 突变或第二代 TKI 不敏感突变的患者应及早行 allo—HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。


急变期治疗:参照患者既往治疗史、 基础疾病以及突变情况选择 TKI 单药或联合化疗提高诱导缓解率,缓解后应尽快行 allo—HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。


2「格列卫」,到底值什么价?


为什么原研药卖到2万一瓶的格列卫,要禁止200元的仿制药进入到市场?实际上,只要谈到格列卫,就不可能避开它的昂贵售价问题。整个电影的核心矛盾,就围绕着这种叫做「格列宁」(电影化名)的药的价格。格列卫(伊马替尼)是诺华研发的一款针对酪氨酸激酶BCR-ABL的小分子靶向药物,分子量仅为590Da,用于治疗慢性粒细胞白血病。在讨论它具体值多少钱之前,先说下慢性粒细胞性白血病的发病原理,前面也说了,当9号和22号染色体交互易位之后,会产生费城染色体及BCL-ABL 融合基因。



而致病的根源就在于,这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白,称为BCR-Abl。由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的,所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量为210 kDa(千道尔顿)的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。


它具有很强的酪氨酸激酶活性,可以激活多条信号转导途径,同时还能对细胞周期进行调控,导致细胞恶性增生,具体表现为细胞的正常凋亡出现障碍,降低骨髓基质细胞之间的粘附性,介导粒系细胞增殖与转化等等,最终导致慢性粒细胞性白血病的发生。


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中期细胞荧光原位杂交里呈现的费城染色体


关于这种病的治疗,在 90 年代或以前,只能使用化疗干扰素,羟基尿及骨髓移植等等治疗手段有限地延长病人的生命。也就是影片中王传君饰演的“慢粒”患者在最后没有药服用的情况,被医生建议做最后的尝试——骨髓移植。


「格列卫」,或者说伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的机制,就在于它可以通过结合 ATP 上接近 BCR-ABL 这个结合位点而工作,锁死它以关闭或自抑制结构,因此抑制了酪氨酸激酶的活性。


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「格列卫」的治病机制


首先,作为一种主要治疗CML的抗癌药物,格列卫实在不负“神药”之名。(对癌症治疗有兴趣的请关注这里),由于 BCR-ABL 酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中,而不存在于正常细胞中,所以格列卫的工作原理,可以被视为一种标靶向的治疗,针对一个靶子攻击而不误伤,结果就是只有癌细胞通过格列卫药物而死亡,不会损伤到正常细胞。


更为神奇的是,这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况,对除CML之外的多种癌症都表现出了良好的疗效。目前,格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道,格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。


格列卫的这种治疗方式,是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗,也为后来治疗其他癌症起到了重要的参考性作用。


其次,从生命科学研究的角度来讲,格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前,药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期,基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物,以期能够在它们的细胞中找到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治疗的疾病,比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。


而格列卫则不同,堪称“指哪儿打哪儿”的典范。「格列卫」的诞生,是众多医疗专家的科研结晶,它的研发从一开始就指向了CML,并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小分子,一步一步都有理性的依据,因此称为理性设计的药物。再通过进行了大量的测试之后,又确定了引入甲基和苯甲酰胺基的修饰,来帮助它增强结合性能,从而产生了伊马替尼。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·莱登也因为在理性药物设计方面开创性的工作,获得了 2009 年美国拉斯克奖和 2012 年日本国际奖。


还有一个需要知道的点:前面提到的瑞士*制药公司开发药物,并不是只有「格列卫」,它投入了八百多亿资金研发,最终能保证研发成功的只有 21 种,能够大卖的更是只有「格列卫」等几款。暴利面前,医药企业也终究是商人。所以,风险和利益并存,也是促使「格列卫」「天价」的一个原因。



但耐心一点去分析一下的话,以格列卫(伊马替尼)为例,获得 FDA 审批后上市的第二年就收回了所有研发成本,但是,格列卫在美国的价格,连美国人也承受不起而跑到印度去买仿制药。甚至 100 多位科学家发表联名信指责药价过高,其中就包括在早期做出巨大贡献的 Brian Druker。


3「印度格列卫」,到底是个啥?


仿制药是不是假药?


印度“格列卫”并不是假药,而是仿制药。但现实世界中的陆勇还是因“涉嫌妨碍信用卡管理罪”和“销售假药罪”被捕。

一个关键的原因在于,个人代购在我国是不合法的。


影片中很直接地展现给我们,印度的仿制药企业的的确确在光明正大地生产「格列卫」的仿制药。印度在1998年加入WTO之后在2005年对于自己的专利法进行了一些修订,不保护对于“此前已知药物”的改进所获得的药物,除非后者与前者在性质上和药效上有显著的差异。使印度本土制药企业可以合法地仿制那些跨国制药企业的专利药品。


瑞士制药公司当然是看不下去的,不出意外,被印度专利局驳回了。诺华在印度开始了围绕格列卫的专利诉讼,不断败诉,不断上诉。经过长达7年马拉松式的审判,印度最高法院于2013年宣判,裁定诺华败诉,维持了专利局的驳回决定以及下级法院此前的裁定。显然,不是所有国家都可以像神油国这样“保护”专利的,它再也无法阻挡神油国的疯狂仿制。


由于省却了巨大的研发成本,且无须支付专利费,因此仿制药的价格只有原专利药的十分之一。


除去对药品化学成分的专利保护,加上印度有着大量的医药从业人员,本土劳动力和制药成本都极为廉价,再加上其强大的医药研发实力,最终使印度的药品价格成为全球最低。数据显示,同样一种药,印度通过美国FDA认可的药厂的生产成本,大约比美国低65%,比欧洲低50%。


不仅价格低,而且效果也不差。据了解,印度仿制药在产品质量方面,所有指标一直在向USPEP(美国药典、欧洲药典)看齐,是美国境外拥有最多FDA认证药厂的国家,而且有600多家印度制药企业获得FDA准许可以向美国出口药品和有关原材料。


当然认为,这其实和印度政府高度重视本国的医疗体系有着极其重大的关系:印度宪法中就规定了全民的免费医疗,印度上亿的底层民众,如果连基本的看病都得不到保障,那么国家就一定会出现不可估量的动荡。毕竟,生存是马斯洛需求体系的最底层。



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印度版「格列卫」:Veenat


  • 专利药,是指申请专利的新化合物单体药,在专利期内,只有拥有该药品专利或者取得专利授权的公司,才能够生产。


  • 而仿制药(Generic drugs),是指专利药品的化合物专利到期后,其他厂家所生产的和专利药化合物成分一模一样的药物(具体的生产工艺和配料比例可能会不同)。


  • 指的是过了专利期的、由原生产商生产的药品,其他药企可以仿制。



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最后【生物竞赛菁英联盟】公众号强烈推荐几个有特点的《我不是药神》话题文章,2018年第一次推荐,推荐理由不详,副作用不明,可能包含我的某种趣味。


《为什么格列卫会这么神?这么贵?》


微信号:健康不是闹着玩儿


推荐指数:★★★★☆


为什么这些救命药物到了中国就这么贵?作者从一个生命科学领域的科研人的角度出发,解读这个药和它背后的故事。


这是一个社会话题,很多问题可能不是现阶段可以解答。大部分人只停留在某个维度或某个自我的尺度上看待问题,我希望每个人看待问题的时候,思考深度稍微深入一点,把握一些问题本质,从而寻求更根本和基础的解决方案,而不是停留在一些表面现象上喊对错。


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